En 1928, la ville de New York devint la cible d'une vague de phénomènes paranormaux et démoniaques très préoccupants. En réponse à cette déferlante de violences, le monastère de Magdalena forma une armée d'exorcistes chargée de combattre les démons.
"Chrno Crusade" relate les aventures de l'un de ces combattants émérites, une jeune soeur du nom de Rosette Christopher, ayant passé un pacte avec un démon dans l'espoir de retrouver son petit frère, enlevé il y a plusieurs années par un puissant Démon.